2021睡眠醫學十大科學進展
導讀：睡眠是一種在哺乳動物、鳥類和魚類等生物中普遍存在的自然休息狀態，甚至在無脊椎動物如果蠅中也有這種現象。睡眠的特征包括減少主動的身體運動，對外界刺激反應減弱，增強同化作用（生產細胞結構），以及降低異化作用水平（分解細胞結構）。據世界衛生組織數據顯示，全球睡眠障礙率達27%，在中國，成年人失眠發生率高達38.2%，50%的學生存在睡眠不足。即超過了3億中國人存在睡眠障礙，且更讓人吃驚的是該數據仍在逐年上升。睡眠障礙對生活質量的負面影響很大，但相當多的病人沒有得到合理的診斷和治療。睡眠障礙現已成為威脅世界各國公眾的一個突出問題，近些年，睡眠醫學發展也突飛猛進，神經科學論壇小編團隊為此每年一度年終盤點評選出即將過去的2021年度世界睡眠醫學十大科學進展以期促進中國睡眠醫學更快的發展。
1. Nat Commun：沉睡時，我們大腦在想些什么？
人類有三分之一的時間在睡眠中度過。但是，大腦在這么長的時間里做了些什么呢？由于人類還沒有找到可以翻譯大腦活動的工具，因此，我們目前仍然無法知道大腦在睡眠中到底想了些什么。然而，我們知道睡眠對鞏固記憶和情緒管理起著重要作用：當我們睡著后，我們的大腦就會重新激活白天建立的記憶軌跡，幫助我們調節情緒。一項來自瑞士日內瓦大學的科學家們通過人工智能方法解碼了睡眠過程中的大腦活動。該研究小組分析了功能性磁共振成像（fMRI）和腦電圖（EEG）提供的數據后發現，大腦在深度睡眠時的工作就是整理白天處理的數千條信息。事實上，到了晚上，不再接受外界刺激的大腦可以對所有的記憶進行評估，以便只保留最有用的記憶。為了完成以上的工作，大腦會在不同區域之間建立內部對話機制。該研究發現將獲得的獎勵和特定的信息相關聯就會促使大腦形成長期記憶。研究成果發表在2021年7月Nat Commun雜志上。
研究在比較了清醒時和睡眠階段的MRI掃描結果發現，大腦在深度睡眠期間的激活模式與游戲階段記錄活動方式的非常相似。而且，很明顯，大腦通過激活清醒時使用的區域，重新體驗了游戲的勝利，而不是游戲的失敗。你一入睡，大腦活動就會改變。隨著睡眠的深入，志愿者的大腦又開始“思考”這兩個游戲，而且，有意思的是，大腦在進入深度睡眠時幾乎只考慮自己獲勝的游戲。
兩天后志愿者們進行了一項記憶測試：一個是識別游戲中的所有面孔，另一個是找到迷宮的起點。同樣，和游戲有關的腦區在睡眠中激活的越多，記憶表現就越好。也就是說，當獎賞在睡眠中被自發激活時，與獎賞又關的記憶會更強。這項研究拓展了睡眠中大腦的研究方法，在大腦每天晚上睡眠中所做的不可思議的工作方面開辟了一個新的視角。
信源：Sterpenich V, et al. Reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. Nat Commun. 2021 Jul 6;12(1):4162. doi: 10.1038/s41467-021-24357-5.
2. Science子刊：睡得越少會導致“傻”得越快！
目前研究已表明睡眠中斷通過增加諸如β淀粉樣蛋白（Aβ）之類的疾病相關蛋白在大腦中的積累而提高了阿爾茨海默病（AD）的風險。在一項來自美國貝勒醫學院等研究機構的研究發現在AD動物模型中，通過使丘腦網狀核（thalamic reticular nucleus, TRN）的活動恢復正常來恢復正常睡眠，可以減少Aβ斑塊在大腦中的積累。這一研究發現表明TRN不僅可能在與AD相關的癥狀中發揮先前未被發現的驅動作用，而且恢復它的正常活動可能是這種嚴重疾病的一種潛在治療方法。相關研究結果發表在2021年11月的Science Translational Medicine期刊上。
研究首先確定AD小鼠模型在正常睡眠時間內是否會比沒有這種疾病的小鼠更經常醒來。通過使用無線系統記錄它們的大腦活動，發現AD小鼠確實比非AD小鼠醒來的次數多50%。此外，AD小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少于正常數量，慢波睡眠是一種深度恢復性睡眠，在這種睡眠中，廢物和代謝物從大腦中清除。這是在疾病進展的早期階段觀察到的，在這些AD小鼠出現記憶障礙之前。這一發現對這種人類疾病有重要意義，因為已有研究表明，認知正常人的睡眠片斷化和其他睡眠障礙與AD風險增加有關。當AD小鼠變老，長大到大約3到5個月時，它們的睡眠繼續受到干擾，它們也出現了記憶障礙。
研究再通過使用化學遺傳系統（一種允許人們以化學方式激活特定細胞的技術）激活AD小鼠模型中的TRN神經元。研究發現在對TRN進行單輪化學遺傳激活后，AD小鼠醒來的次數減少，慢波睡眠的時間增加，睡眠的持續改善以及Aβ的積累顯著減少。
信源：Rohan Jagirdar, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284.
3. Brain：為何一天睡10個小時還是精神不振？
多項研究將睡眠時間短和長與未來的認知障礙聯系起來。由于睡眠和AD的風險隨著年齡的增長而變化，因此需要進一步了解睡眠和認知之間的關系如何隨時間而變化。近期，來自華盛頓大學醫學院神經病學系的專家假設認知功能的縱向變化將與總的睡眠時間、非快速眼動睡眠（NREM）和快速眼動睡眠（REM）的時間、睡眠效率和非快速眼動慢波活動有非線性關系，結果發表在2021年9月Brain雜志上。
為了驗證這一假設，研究人員在100名參與者中監測了4-6個晚上的睡眠-覺醒活動，這些參與者縱向接受了標準化的認知測試、APOE基因分型以及AD生物標志物、CSF中總tau和Aβ42的測量。
為了評估認知功能，患者在每次臨床就診時都要完成神經心理學測試，包括自由和提示選擇性記憶測試、邏輯記憶延遲回憶評估、數字符號替代測試和迷你精神狀態檢查。在隊列中對這四項測試中的每一項進行Z型評分，并取其平均值來計算臨床前AD的認知綜合得分。使用廣義加性混合效應模型估計了橫斷面睡眠參數對縱向認知表現的影響。
結果顯示睡眠時間單獨就足以影響大腦認知能力的變化——在7-8小時睡眠時長時認知受損風險最低。由認知綜合指標衡量的認知功能的縱向變化在總睡眠時間（P<0.001）、非快速眼動睡眠時間（P<0.001）和快速眼動睡眠時間（P<0.001）、睡眠效率（P<0.01）以及<1 Hz和1-4.5 Hz非快速眼動慢波活動（P<0.001）低值和高值時都有所下降。
在總睡眠時間、非快速眼動睡眠和快速眼動睡眠時間以及<1Hz慢波活動的中間范圍內，認知功能隨著時間的推移而穩定，這表明某些水平的睡眠對維持認知功能很重要。提高睡眠效率而非睡眠時長才是預防認知功能下降最關鍵的因素。
信源：Lucey BP, et al. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's disease. Brain. 2021 Oct 20;144(9):2852–62. doi: 10.1093/brain/awab272.
4. Nat Commun：揭示Nf1基因調節睡眠-覺醒周期機制
所有的生物都受制于一種內部生物節律，它控制著許多生理過程。特別是在人類中，這種內部時鐘遵循24小時周期，甚至在沒有外部觸發因素（如光線或溫度變化）的情況下也是如此。在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學的研究人員利用遺傳模式生物黑腹果蠅，發現Nf1基因對于睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycle）的調節至關重要。該基因也參與了人類的一種常見遺傳病---導致神經系統中腫瘤形成的神經纖維瘤病（neurofibromatosis）。這一發現可能有助于解釋在患有這種疾病的患者身上觀察到的某些癥狀，特別是他們的睡眠受到干擾。相研究結果發表在于2021年10月Nature Communications期刊上。
研究利用檢測管子里的果蠅運動的紅外傳感器分析它們的睡眠-覺醒周期。在24小時內，果蠅在晚上睡覺約10小時，然后整個白天活動，除了約4至5小時的午睡。對那些睡眠-覺醒周期失調的大腦特定區域（因其特有的形狀而被稱為“蕈形體”）受到損害的果蠅，并分析了健康果蠅大腦中這個區域的基因表達。
研究發現一個稱為Nf1的基因的表達根據果蠅的睡眠-覺醒周期而波動。當果蠅醒著的時候，它的表達增加了，而在它們的睡眠期間，它的表達減少了。為了證實這個基因和晝夜節律之間的聯系，這些作者觀察了那些不管一天中的什么時候微弱地表達這個基因的果蠅。這些果蠅完全失調，而且有更多的睡眠周期。
NF1蛋白位于觸發鈣釋放的調節級聯的上游，而鈣是激活大腦蕈形體中的神經元所必需的。Nf1的表達導致大腦這一區域的神經元在白天比晚上更活躍，從而促進了白天的清醒。Nf1的人類同源物是一個防止神經系統中腫瘤產生的基因。
信源：Pedro Machado Almeida, et al. Neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating cAMP–PKA signaling. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2.
5. Nat Commun：睡眠中受獎勵生活經歷會被優先鞏固到記憶中
睡眠有助于重新激活并鞏固新獲得記憶，然而，我們的大腦如何選擇值得注意的信息在睡眠中進行再加工，在很大程度上仍然是未知的。從進化的角度來講，個人必須保留促進生存的相關信息，比如避免危險、尋找食物、獲得贊美和金錢等；此前有研究表明，睡眠在人類記憶鞏固過程中發揮著重要作用，比如，一些神經影像學研究表明，人類在編碼清醒經歷時大腦中被激活的區域后來可以在睡眠過程中被重新激活，尤其是在非快速眼動（NREM）睡眠過程中。一項來自瑞士日內瓦大學等機構的研究結果表明，睡眠中大腦更傾向于優先鞏固具有高度動機相關性的記憶或生活經歷，即那些與獎勵相關的記憶。研究成果發表在2021年7月Nature Communications雜志上。
研究人員測試了獎勵事件（相比非獎勵事件而言）的神經表征是否在睡眠期間具有重新激活的優先權；他們對26名健康參與者進行了實驗，參與者被要求玩兩個游戲，第一個被稱為“人臉游戲”（face game），其是專門為激活專門處理面部信息的大腦網絡而設計的；第二個游戲被稱為“迷宮游戲”（maze game），其是一個能激活參與空間導航的大腦區域的游戲。在人臉游戲中，參與者必須根據提供給他們的一系列線索來識別一張特定的臉，而在迷宮游戲中，其則被要求利用一些引導性箭頭來找到迷宮的出口。
隨后研究人員利用功能性MRI和大腦解碼技術進行研究后表明，參與者在清醒時所觀察到的大腦活性的特定模式或許會在其慢波睡眠中自發地重新出現；有意思的是，這些模式是那些已經接受積極行為獎勵有關的模式。重要的是，研究人員報告了此前與獎勵任務相關的神經模式的重新激活，即在復雜游戲中獲勝；此外，在睡眠期間，與任務相關的大腦區域的活動或與隨后機體更好的后續記憶表現直接相關。研究提出了一種新的神經機制，該機制能在機體睡眠期間優先鞏固有獎勵的生活經歷；除了能增強對機體睡眠及其功能的理解外，還為后期科學家們研究慢波睡眠期間記憶鞏固的機制提供了新的線索和研究基礎。
信源：Sterpenich, V, et al. Reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. Nat Commun 12, 4162 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24357-5.
6. Sleep：輪班工作者的睡眠與其睡眠類型有關聯
輪班工作是我們24/7（一天24小時，一星期7天）社會的一個重要組成部分，其會不可避免地導致人體習慣性睡眠時間的轉移，從而引發機體內部晝夜節律系統與休息-活動周期和環境的不一致或不協調；目前研究人員并不清楚在輪班工作中個體間的中也節律組織差異是如何影響機體的睡眠時間和持續時間的。獲得足夠的睡眠對于輪班/夜班工人而言是一項真正的挑戰，其會影響機體的整體健康，那么作為早起的鳥兒或夜貓子在機體獲得良好的睡眠方面扮演著什么樣的作用呢？一項來自麥吉爾大學等機構的研究發現，睡眠類型（chronotype）和輪班工人從不規則的時間表中可以獲得的睡眠量之間或許存在一定關聯。研究成果發表在2021年2月Sleep雜志上。
有些人天生喜歡早睡，而其他人則更傾向于晚睡；這種偏好被稱為睡眠類型，其是由機體中的晝夜節律系統（每個人機體獨特的內部計時器）來調節。研究人員通過研究首次分析了早班、晚班和夜班工人的睡眠類型和其睡眠行為之間的關聯；在將近一個月的時間里，這些工人都佩戴者類似手表的裝置來測定其睡眠狀態。
并非所有的輪班都是平等的，研究發現睡眠類型對于睡眠持續時間和午睡行為的影響取決于輪班的類型，平均而言，早起的人會在早班時能多睡1.1個小時，而夜貓子在晚班時則能多睡2個小時。雖然輪班工人會通過小睡來減少不規則睡眠時間表對其睡眠的影響，但這種行為在早起者上夜班時表現尤為明顯；一般而言，與夜貓子相比，早起者在上完夜班后睡得更少，但他們在上夜班之前會有更多的小睡，因此他們每天總的睡眠時間是相似的。
研究發現或能幫助研究人員設計出新型策略來改善非典型時間表的工人的睡眠，而諸如此類策略則可以包括考慮睡眠類型原理的工作安排等。參與輪班工作的人群都會經歷睡眠障礙和支離破碎睡眠時間風險的增加；由于睡眠對于機體的最佳表現、健康和幸福至關重要，希望能夠設計出新型策略來讓這些輪班工作者獲得更好的睡眠。
信源：Kervezee L, et al. The relationship between chronotype and sleep behavior during rotating shift work: a field study. Sleep. 2021 Apr 9;44(4):zsaa225. doi: 10.1093/sleep/zsaa225.
7. npj Digital Medicine：揭示睡眠影響情緒的機制
睡眠具有一個多維度的結構，睡眠的質量、持續時間、連續性、晝夜節奏、規律性等度量指標都是評價睡眠健康的參數。“晚上不睡，白天崩潰” 并非危言聳聽，生活經驗告訴我們，睡眠質量的好壞直接影響了第二天的精神狀態和身體健康。一項來自美國密歇根大學學術醫學中心新研究中通過對2100多名職業早期的醫生一年內的睡眠和情緒的直接測量數據進行分析表明，不規律的睡眠與整體睡眠時間不足或經常熬夜一樣，會增加個體長期抑郁的風險。相關研究結果發表在2021年2月的npj Digital Medicine期刊上。
研究表明即使只是考慮到第二天的情緒，那些每天清醒時間不一樣的人也可能會發現自己的情緒很糟糕，就像那些前一天晚上睡得很晚或那天早上起得很早的人一樣。該研究還采用瞬時評估的方法，要求受試者在智能手機應用程序上報告每天的情緒，以避免受回憶偏見影響對情緒評估造成的誤差。研究人員設計了 9 項患者健康問卷（PHQ-9）對實習期醫生的抑郁癥進行調查，受試者在每季度都會接受一次抑郁癥跡象測試，從而及時掌握他們的健康數據。
這項研究通過實習醫生佩戴在手腕上的先進的可穿戴設備跟蹤他們的睡眠和其他活動，并要求他們在智能手機應用上報告自己每天的情緒，以及每季度進行抑郁癥狀測試來收集數據。結果顯示，那些所佩戴的設備顯示有不規律睡眠時間的人，更有可能在標準化的抑郁癥狀問卷中得分更高，每天的情緒評級更低。那些經常熬夜或睡眠時間最少的人，抑郁癥狀也更嚴重，日常情緒也更低落。研究結果進一步證實了睡眠、日常情緒和長期抑郁風險之間的關系。
信源：Fang, Y., et al. Day-to-day variability in sleep parameters and depression risk: a prospective cohort study of training physicians. NPJ Digit Med. 2021 Feb 18;4(1):28. doi: 10.1038/s41746-021-00400-z.
8. Sci Adv：深度睡眠可有效清除大腦垃圾
“我們為什么需要睡眠”這一問題可能會有很多版本的答案。事實上，科學家近年來在這一問題的相關領域內也在持續不斷地進行探索，試圖得到一個最全面的答案。一項來自美國西北大學的新研究重申了睡個好覺的重要性。研究通過檢查果蠅的大腦活動和行為，研究人員發現深度睡眠具有清除大腦中廢物的古老的恢復能力。這種廢物可能包括可能導致神經退行性疾病的有毒蛋白質。研究團隊以果蠅為研究對象，通過研究果蠅深度睡眠期間的大腦活動與行為發現，深度睡眠具有一種恢復大腦能力，并且清除大腦中廢物的作用。相關研究論文發表在2021年1月Science Advance雜志上。
研究表明，深度睡眠有利于廢物清除，并有助于損傷的恢復。清除廢物通常對保持大腦健康或預防神經再生性疾病很重要，盡管清醒和睡眠期間可能都會進行廢物清除，但深度睡眠期間的廢物清除活動會顯著增強，這種被清除的廢物包括可能導致許多神經退行性疾病的有毒蛋白質。
這項研究使我們更加了解為什么所有生物都需要睡眠的奧秘。所有動物，尤其是野外的動物，入睡時都極度脆弱。但是越來越多的研究表明，睡眠的好處（包括重要的廢物清除）遠遠超過了這種增加的脆弱性。深睡眠在果蠅的廢物清除中起作用，這表明廢物清除是睡眠的進化保守的核心功能，廢物清除可能是蒼蠅和人類共同祖先的睡眠功能。
信源：van Alphen B, et al. A deep sleep stage in Drosophila with a functional role in waste clearance. Sci Adv. 2021 Jan 20;7(4):eabc2999. doi: 10.1126/sciadv.abc2999.
9. 晚上10點到11點睡覺對心臟最健康
我們都知道人體有一個24小時的隨晝夜節律變化的生物鐘，生物鐘調控著我們的身心健康。有研究表明，睡眠不足會擾亂生物鐘，對心血管健康產生不利影響。而睡得太早或睡得太晚，同樣會擾亂生物鐘，但這是否會影響心血管健康，目前還并不清楚。一項來自英國Huma醫療公司的研究人員通過大規模研究表明，晚上10點到11點睡覺與更低的心臟病風險有關。研究成果發表在2021年11月ESC旗下期刊 European Heart Journal-Digital Health 上。
該研究包括2006年至2010年期間招募的88026名參與者，他們年齡在43歲至79歲之間，平均年齡為61歲，女性占58%。研究團隊通過讓參與者佩戴腕戴式加速度計收集他們7天內入睡和醒來的時間，并對參與者進行了生活方式、健康狀況、身體評估等調查。然后他們接受了心腦血管疾病的診斷。
在之后平均為5.7年的隨訪期間，有3172名參與者（3.6%）患上了心血管疾病。其中，睡眠時間在午夜或更晚的參與者的心血管疾病發病率最高，而在晚上10點至11點入睡的人心血管疾病發病率最低。進一步性別分析顯示，女性的入睡時間與心血管風險增加的相關性更強。
研究顯示與晚上10點至11點入睡相比，在晚上12點或之后入睡的人患心血管疾病的風險高出25%，在晚上11點到12點之間入睡的風險高出12%，而在晚上10點之前入睡的人患心血管疾病的風險高出24%。這項研究表明，人們最佳入睡時間點是相對固定的，如果產生偏差可能對健康有害，危害性最大的是在午夜12點之后入睡，這可能是因為睡得太晚，要么第二天起得太晚，減少了看到晨光的可能性，要么第二天正常起床，導致睡眠時間不夠，這都會影響到生物鐘。雖然這些研究結果沒有顯示出因果關系，但仍然能看出入睡時間點是一個潛在的獨立心血管風險因素。
信源：Shahram Nikbakhtian, et al. Accelerometer-derived sleep onset timing and cardiovascular disease incidence: a UK Biobank cohort study, European Heart Journal - Digital Health, 2021;, ztab088, https://doi.org/10.1093/ehjdh/ztab088.
10. Mol Cell：揭示感知需要睡眠的分子啟動機制
睡眠對所有動物來說都是必不可少的，當我們疲憊不堪的時候，只要好好睡一覺，我們就能元氣滿滿地開始新的一天啦。那么，我們究竟是如何知道自己需要睡覺的，晚上睡眠幫助機體修復的機制是什么？這些仍然是未解之謎。一項來自以色列巴伊蘭大學生命科學學院和多學科腦研究中心的研究發現斑馬魚的睡眠機制，并在小鼠上得到了證據支持，發現 DNA 損傷是睡眠的穩態驅動因素，而 Parp1 通路可以感知這種細胞壓力并促進睡眠和修復活動。研究成果發表在2021年11月 Molecular Cell 雜志上。
在一系列實驗中，研究者試圖確定 DNA 損傷的累積是否可能是觸發睡眠狀態的驅動因素。研究表明隨著 DNA 損傷的增加，對睡眠的需求也增加了。在某個時刻，DNA 損傷的積累達到了最大閾值，并且睡眠（穩態）壓力增加到一定程度，以至于觸發了睡眠沖動，魚進入了睡眠狀態。隨后的睡眠促進了 DNA 修復過程，從而減少了 DNA 損傷。
在證實累積的 DNA 損傷是驅動睡眠過程的因素后，研究人員進一步確定了減少斑馬魚睡眠壓力和 DNA 損傷的最短時間。與人類一樣，斑馬魚對光線中斷很敏感，因此研究人員逐漸減少夜間的黑暗時間。在檢測 DNA 損傷和睡眠后，確定每晚 6 個小時的睡眠足以減少 DNA 損傷。令人震驚的是，在夜間睡眠不足 6 個小時的時候，DNA 損傷并未充分減少，斑馬魚在白天也會繼續睡眠。
PARP1 蛋白是 DNA 損傷修復系統的一部分，是最早做出快速反應的蛋白之一。PARP1 標記細胞中的 DNA 損傷位點，并招募所有相關系統清除 DNA 損傷。根據 DNA 損傷，清醒時 PARP1 在 DNA 斷裂位點的聚集增加，在睡眠時減少。通過遺傳和藥理學操作，PARP1 的過表達和敲低表明，增加 PARP1 不僅可以促進睡眠，還可以增加睡眠依賴性修復。相反，PARP1 的抑制阻斷了 DNA 損傷修復的信號。有趣的是，魚沒有完全意識到自己累了，并沒有睡覺，也沒有進行 DNA 損傷修復。
在這項研究中，揭示了 DNA 損傷是睡眠的穩態驅動因素，而 PARP1 通路可以感知這種細胞壓力，提醒我們可以睡覺了，并在睡眠中進行 DNA 修復。在醒著的時候，神經元中 DNA 損傷的積累會增加疲勞。這些最新發現在單細胞水平上詳細描述了睡眠的「發生鏈」，這種機制還可以用于解釋睡眠障礙、衰老和神經退行性疾病（如PD和AD）之間的聯系。雖然目前研究仍停留在斑馬魚和小鼠模型階段，未來的研究將有助于將這種睡眠功能從低等無脊椎動物，最終應用到人類身上。
信源：Zada D,et al. Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Mol Cell. 2021 Nov 12:S1097-2765(21)00933-3. doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.026.
轉自：神經科學論壇
